Basada libremente en la Odisea de Homero, la película sigue las aventuras picarescas de Ulysses Everett McGill y sus compañeros Delmar y Pete en el Mississippi de la década de 1930. Tras escapar de una cadena de presos, intentan llegar a la casa de Everett para recuperar el botín de un robo a un banco, pero se encuentran con una serie de extraños personajes, incluyendo sirenas, un cíclope y un profeta ciego que les advierte que el tesoro que buscan no será el que encuentren.
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George Clooney
John Goodman
John Turturro
Tim Blake Nelson
Holly Hunter